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一种具有抗癌活性的白杨素异亮氨酸衍生物

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成果类型:
专利
发明/设计人:
刘运美;李洋;何军;杨静;郭玉;...
申请/专利权人:
南华大学
专利类型:
发明专利
语种:
中文
申请时间:
2019-04-26
申请/专利号:
CN201910170001.3
公开时间:
2019-05-31
公开号:
CN109824641A
主申请人地址:
421000 湖南省衡阳市蒸湘区常胜西路28号
申请地区:
湖南
机构署名:
本校为第一完成单位
主权项:
1.一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐,其具有如下结构: 式I。 2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,所述药学上可接受的盐选自:盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐。 3.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法,其反应路线如下: 。 4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于包括如下步骤: 步骤一:向白杨素(1)的丙酮溶液中加入无水碳酸钾,60℃下搅拌30 min,滴加7-溴庚酸乙酯(2)以及催化剂碘化钾,在60℃条件下继续搅拌回流,TLC检测反应完成后,经后处理得到化合物3; 步骤二:将化合物3,氢氧化钾和甲醇依次加入到反应瓶中,60℃搅拌回流,TLC检测反应结束后,反应液过滤,调节滤液pH在2-3,置于冰水中1-3小时,待完全析晶后抽滤,滤饼分别用3.8 % 盐酸溶液、饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗涤三次,真空干燥,得到化合物4; 步骤三:在冰浴条件下将化合物4,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl),1-羟基苯并***(HOBt)以及溶剂DMF加入到三颈烧瓶中,搅拌1-1.5 h,加入异亮氨酸甲酯盐酸盐的DMF溶液,滴加含缚酸剂N,N’-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡咯(DMAP)的DMF溶液,冰浴下反应30 min后逐渐升至室温反应,TLC检测反应结束后,将反应液投入到装有冰水的烧杯中,将烧杯放入冰水中静置,抽滤,滤饼分别用饱和氯化钠溶液、蒸馏水各洗涤三次,用硅胶色谱柱分离纯化,得到化合物5; 步骤四:将化合物5、无水乙醇依次加入到反应瓶中,加入氢氧化钾水溶液调节反应液的pH至10-11,室温下搅拌反应,TLC检测原料水解完全,将反应液抽滤,滤液用硫酸调节pH至2-3,随着酸的加入逐渐析出淡黄色固体,放入冰水中静置,抽滤,水洗,真空干燥得到化合物I。 5.根据权利要求3或4所述的制备方法,其特征在于: 步骤一中白杨素与7-溴庚酸乙酯的摩尔比为:(0.5-2):(1-2),优选为1: 1-1.2; 步骤三中化合物4与异亮氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为:(1-1.5):(1-2),优选为1: 1-1.5; 步骤四中氢氧化钾水溶液为0.1 mol·L-1的水溶液,硫酸为0.5 mol·L-1的硫酸溶液。 6.一种药物组合物,其包含权利要求1-2中任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、赋形剂。 7.权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。 8.如权利要求7所述的用途,其中所述癌症为肺癌和宫颈癌。 9.如权利要求7所述的用途,所述癌症为人肺癌细胞A549导致的癌症和人宫颈癌细胞Hela导致的癌症。
摘要:
本发明公开了一种具有对肺癌细胞A549和宫颈癌细胞Hela具有抑制活性的白杨素异亮氨酸衍生物,其能够特异性地阻断肺癌细胞和宫颈癌细胞分裂从而使肺癌细胞和宫颈癌细胞死亡,在杀死肺癌细胞和宫颈癌细胞的同时,对人体正常细胞无灭杀活性,可以有效避免因对人体正常细胞的灭杀带来的副作用。因而可以用做抗肺癌和宫颈癌药物的活性成分,具有良好的开发应用前景。

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